En el episodio piloto, "Caretaker", la
USS Voyager, bajo el mando de la Capitán
Kathryn Janeway, parte de la estación espacial Espacio Profundo Nueve en una misión hacia las traicioneras Tierras Baldías. Están buscando una nave desaparecida pilotada por un equipo de rebeldes
Maquis, en la que el oficial de seguridad de la Voyager, el teniente vulcano
Tuvok, se ha infiltrado en secreto.
Tom Paris, un antiguo oficial de la Flota Estelar caído en desgracia que se unió a los Maquis y fue posteriormente arrestado, acepta ayudar a encontrar la nave Maquis a cambio de su libertad.
Mientras se encuentra en las Tierras Baldías, la Voyager es envuelta por una poderosa ola de energía que mata a varios de sus tripulantes, daña la nave y la deja varada en el Cuadrante Delta de la galaxia, a más de 70.000 años luz de la Tierra. La onda no era un fenómeno natural. De hecho, fue utilizada por una entidad alienígena conocida como el Cuidador para arrastrar a la Voyager al Cuadrante Delta. El Cuidador es responsable del cuidado continuado de los
Ocampa, una raza de alienígenas nativos del Cuadrante Delta, y ha estado abduciendo a otras especies de toda la galaxia en un esfuerzo por encontrar un sucesor.
La nave Maquis también fue arrastrada al Cuadrante Delta, y finalmente las dos tripulaciones acuerdan a regañadientes unir sus fuerzas después de que la estación espacial Caretaker sea destruida en una batalla espacial campal con otra especie alienígena local, los
Kazon.
Chakotay, líder del grupo Maquis, es nombrado primer oficial de la Voyager.
B'Elanna Torres, una maquis mitad humana/mitad klingon, se convierte en ingeniera jefe, y Paris en oficial del timón de la Voyager.
Debido a la muerte de todo el personal médico de la nave, el
Doctor, un holograma médico de emergencia diseñado solo para uso a corto plazo, es contratado como médico jefe a tiempo completo. Los nativos del Cuadrante Delta
Neelix, un carroñero Talaxiano, y
Kes, una joven Ocampa, son bienvenidos a bordo como el chef oficial de la nave y el asistente médico del Doctor.
Debido a su gran distancia del espacio de la Federación, el Cuadrante Delta está inexplorado por la Flota Estelar, y la Voyager está realmente yendo donde ningún humano ha ido antes. A medida que emprenden su proyectado viaje de 75 años a casa, la tripulación atraviesa regiones pertenecientes a diversas especies: los bárbaros y beligerantes Kazon; los
Vidiians, recolectores de órganos y devastados por enfermedades; la raza nómada de cazadores
Hirogen; la temible
Especie 8472 del espacio fluídico; y más notablemente los Borg, que controlan grandes áreas del espacio que la Voyager tiene que atravesar en temporadas posteriores.
También se encuentran con peligrosos fenómenos naturales, una zona nebulosa llamada la Expansión Nekrit ("Comercio Justo", tercera temporada), una gran zona de espacio vacío llamada el Vacío ("Noche", quinta temporada), agujeros de gusano, nebulosas peligrosas y otras anomalías.
Voyager es la tercera serie de Star Trek en la que aparece Q, un alienígena omnipotente, y la segunda de forma recurrente, ya que Q solo hizo una aparición en Star Trek: Espacio Profundo Nueve. La Comandancia de la Flota Estelar se entera de la supervivencia de la Voyager cuando la tripulación descubre una antigua red de comunicaciones interestelar, reclamada por los Hirogen, a la que pueden acceder. Esta red de retransmisión es posteriormente desactivada, pero gracias a los esfuerzos del Teniente Reginald Barclay, con base en la Tierra, la Flota Estelar establece finalmente un contacto regular en el episodio de la sexta temporada "Pathfinder", utilizando una matriz de comunicaciones y tecnología de microagujeros de gusano.
En los dos primeros episodios de la cuarta temporada de la serie, Kes abandona la nave tras una transformación extrema de sus capacidades mentales, mientras que
Siete de Nueve (conocida coloquialmente como Seven), un dron borg que fue asimilado cuando era una niña humana de seis años, es liberada del colectivo y se une a la tripulación de la Voyager.
A medida que avanza la serie, Siete empieza a recuperar su humanidad con la ayuda constante de la capitana Janeway, que le enseña que las emociones, la amistad, el amor y el cariño son más importantes que la estéril "perfección" que propugnan los borg. El Doctor también se vuelve más humano, en parte gracias a un holoemisor móvil que la tripulación obtiene en la tercera temporada y que le permite salir de los confines de la enfermería e incluso de la propia nave. Descubre su amor por la música y el arte, que demuestra en el episodio "Virtuoso".
En la sexta temporada, la tripulación descubre a un grupo de alienígenas adolescentes asimilados por los borg, pero liberados prematuramente de sus cámaras de maduración debido a un fallo en su cubo borg. Al igual que hizo con Siete de Nueve, el Doctor rehumaniza a los niños; Azan, Rebi y Mezoti, tres de los cuales encuentran finalmente un nuevo hogar adoptivo, mientras que el cuarto,
Icheb, elige permanecer a bordo de la Voyager.
La vida de la tripulación de la Voyager evoluciona durante su largo viaje. Los traidores
Seska y
Michael Jonas son descubiertos en los primeros meses ("State of Flux", "Investigations"); miembros leales de la tripulación se pierden al final del viaje; y otros oficiales díscolos de la Flota Estelar se integran en la tripulación. En la segunda temporada, nace la primera niña a bordo de la nave, la alférez
Samantha Wildman; mientras crece rápidamente debido a la biología alienígena,
Naomi Wildman se hace gran amiga de su padrino, Neelix, y desarrolla una inesperada y estrecha relación con Siete de Nueve.
A principios de la séptima temporada, Tom Paris y B'Elanna Torres se casan tras un largo noviazgo, y Torres da a luz a su hija,
Miral Paris, en el final de la serie. A finales de la séptima temporada, la tripulación encuentra una colonia de talaxianos en un asentamiento improvisado en un campo de asteroides, y Neelix decide despedirse de la Voyager y vivir de nuevo entre su gente.
A lo largo de la serie, la tripulación de la Voyager encuentra varias formas de reducir su viaje de 75 años en hasta cinco décadas (sin contar otros retrasos que puedan encontrar): atajos, en los episodios "Year of Hell", "Night" y "Q2"; tecnología mejorada en "The Voyager Conspiracy", "Dark Frontier", "Timeless" y "Hope and Fear"; un corredor subespacial en "Dragon's Teeth"; y un empujón mental de un poderoso antiguo compañero de nave en "The Gift".
Otros intentos de acortar el viaje resultan fallidos, como se ve en los episodios "Eye of the Needle", "Prime Factors", "Future's End", "Course: Oblivion" y "Inside Man". Después de viajar durante siete años, un compañero de la nave actual (pero que regresa) ayuda a instigar una serie de esfuerzos complejos que acortan el resto del viaje a unos pocos minutos en el final de la serie, "Endgame".