El Dr. Jumba Jookiba es condenado por la Federación Galáctica por experimentación genética ilegal; ha creado el Experimento 626, una criatura agresiva y casi indestructible con gran capacidad de aprendizaje.

Antes de que el experimento sea desterrado a un asteroide despoblado, se escapa y aterriza de emergencia en Kauaʻi, Hawai, donde es atropellado por un camión y depositado en un refugio de animales. La Gran Consejera Galáctica ofrece a Jumba una liberación anticipada si ayuda al experto terrícola del Consejo, el agente Pleakley, a capturar el experimento.

En la isla, Nani Pelekai se esfuerza por cuidar de su alborotadora, pero solitaria hermana pequeña, Lilo, tras la muerte de sus padres en un accidente de coche. La trabajadora social Cobra Bubbles expresa su preocupación sobre si Nani puede cuidar adecuadamente de Lilo, y amenaza con poner a Lilo en acogida si su situación no mejora. Tras oír a Lilo rezar por un amigo, Nani decide dejarla adoptar un perro.

En el refugio de animales, Lilo se interesa por 626, que se hace pasar por perro para evitar a Jumba y Pleakley, que ya han aterrizado en la Tierra. A pesar de las dudas de Nani, Lilo adopta a 626 y lo rebautiza como "Stitch". Esa noche, en el restaurante donde trabaja Nani, Jumba y Pleakley intentan capturar a Stitch mientras está disfrazado. El dueño culpa del caos destructivo a Stitch y despide a Nani.

Al día siguiente, Bubbles repite su advertencia anterior y encarga a Nani que encuentre un nuevo trabajo. Las travesuras de Stitch mientras evade a sus dos perseguidores arruinan persistentemente las posibilidades de Nani de encontrar trabajo.

David Kawena, amigo de Nani, invita a esta, a Lilo y a Stitch a disfrutar de un día de surf para mejorar su estado de ánimo. Mientras Nani, Lilo y Stitch cabalgan una enorme ola, Jumba y Pleakley intentan capturar a Stitch, lo que provoca que este arrastre involuntariamente a Lilo bajo el agua. Sobreviven, pero Bubbles es testigo de este suceso y decide recuperar a Lilo a la mañana siguiente.

Sintiéndose culpable por los problemas que ha causado, Stitch huye en la noche. A la mañana siguiente, la Gran Consejera despide a Jumba y Pleakley y encarga la misión al Capitán Gantu, liberando así a ambos para perseguir a Stitch con métodos menos encubiertos. Mientras tanto, David informa a Nani de una oportunidad de trabajo, que ella se apresura a aprovechar.

Escondido en un bosque cercano, Stitch se encuentra con Jumba y Pleakley, que le persiguen hasta la casa de Nani. Una pelea entre Stitch y Jumba culmina en una explosión que destruye la casa. Nani ve el caos y vuelve corriendo a casa para ver llegar a Bubbles a recoger a Lilo.

Mientras Nani y Bubbles discuten sobre el bienestar de Lilo, esta huye al bosque y encuentra a Stitch, quien, avergonzado, revela su identidad alienígena antes de que Gantu los capture. Stitch escapa de la nave de Gantu, pero no consigue rescatar a Lilo. Nani se enfrenta a él, tras haber presenciado el secuestro de Lilo.

Antes de que pueda explicárselo, Jumba y Pleakley capturan a Stitch. Nani les exige que la ayuden a rescatar a Lilo, pero Jumba y Pleakley insisten en que solo han venido a por Stitch. Cuando Nani se derrumba, Stitch le recuerda la ʻohana', un término para “familia” que aprendió de ella. Stitch convence a Jumba para que ayude a rescatar a Lilo. Jumba, Pleakley, Stitch y Nani suben a la nave espacial personal de Jumba y persiguen a Gantu, rescatando a Lilo.

De vuelta a la orilla, la Gran Consejera llega para hacerse cargo personalmente de Stitch, y despide a Gantu por poner en peligro a Lilo y no capturar a Stitch. Sin embargo, se da cuenta de que Stitch es ahora civilizado cuando muestra su nuevo respeto y compasión, y reconoce que Stitch es propiedad legal de Lilo.

La Gran Consejera decreta que Stitch vivirá su exilio en la Tierra, y que su familia estará bajo el cuidado de Bubbles, una antigua agente de la CIA que había conocido previamente a la Gran Consejera durante el incidente de Roswell. Stitch, Jumba y Pleakley, tras unirse a la familia de Lilo y Nani, reconstruyen su casa con la ayuda de David y Bubbles.