En Inkwell Isle, la historia sigue a Cuphead y Mugman, dos hermanos simpáticos que viven bajo el cuidado del sabio Elder Kettle. A pesar de sus advertencias, los hermanos deciden visitar el Casino del Diablo, donde comienzan a apostar con entusiasmo. Durante una buena racha de suerte, aparece el Diablo en persona y les propone un trato: si ganan una última tirada de dados, se quedarán con toda la fortuna del casino, pero si pierden, deberán entregarle sus almas. Cuphead, impulsivo, acepta... y pierde.

Desesperados, los hermanos suplican por misericordia. El Diablo les ofrece entonces una alternativa: si logran recolectar los contratos de alma de sus deudores prófugos antes de la medianoche del día siguiente, considerará perdonarlos. De regreso en casa, Elder Kettle les entrega una poción mágica que les permite disparar ráfagas de energía con los dedos, y les advierte que los deudores no entregarán sus contratos sin pelear.

Así comienza el viaje de Cuphead y Mugman a través de Inkwell Isle, enfrentándose a cada deudor en combates intensos. Al avanzar al segundo sector de la isla, Elder Kettle nota cómo los hermanos se fortalecen con cada victoria y les aconseja tomar la decisión correcta cuando llegue el momento de enfrentar al Diablo.

Más adelante, cuando los hermanos alcanzan el tercer sector, King Dice, mano derecha del Diablo, informa a su jefe del progreso de los muchachos y expresa sus sospechas sobre sus verdaderas intenciones. El Diablo, sin inmutarse, afirma que estará listo si intentan traicionarlo.

Una vez recolectados todos los contratos, los hermanos regresan al casino. Allí, King Dice, molesto por haber perdido una apuesta, les enfrenta en una extensa batalla inspirada en el propio casino. Tras vencerlo, Cuphead y Mugman finalmente se enfrentan al Diablo, quien intenta tentarlos una vez más: les propone unirse a él a cambio de entregarle los contratos.

Si el jugador acepta, los hermanos se convierten en sirvientes del Diablo y el juego concluye con un final sombrío. Pero si se niegan, desatan una feroz batalla contra el Diablo. Al derrotarlo, destruyen los contratos y regresan a casa como héroes. Libres del temor del Diablo, los antiguos deudores celebran su valentía y les rinden homenaje por su noble acción.

La jugabilidad de Cuphead se basa principalmente en combates continuos contra jefes, intercalados con niveles de tipo run and gun (correr y disparar). Estos desafíos están distribuidos en cuatro mundos, culminando en un enfrentamiento final contra el Diablo.

Cada jefe puede enfrentarse en tres niveles de dificultad: simple, normal y experto, aunque los dos jefes finales no cuentan con la opción de modo simple. Para avanzar en la historia es necesario vencer a los jefes en dificultad normal, lo que además desbloquea el modo experto para ese combate en particular.

La mayoría de las batallas se desarrollan en tierra firme, pero algunas tienen lugar en el aire, donde los personajes pilotan aviones en secciones de estilo shooter de desplazamiento lateral. El juego también incorpora ciertos elementos de rol y presenta una estructura de niveles ramificada. Los personajes tienen vidas infinitas y mantienen su equipo después de morir, permitiendo un enfoque de prueba y error sin penalización permanente.

Las armas y habilidades especiales (llamadas Charms o Amuletos) se pueden adquirir en la tienda del juego, el Emporio de Porkrind, utilizando monedas obtenidas en los niveles y en el mundo exterior. Una mecánica clave del juego es el parry (o ataque de bofetada), que se realiza sobre objetos de color rosa para activar distintos efectos. El más relevante es cargar el supermedidor, el cual permite ejecutar ataques especiales.

El supermedidor se representa mediante una fila de cinco cartas y se puede llenar realizando ataques o utilizando habilidades especiales. Con una sola carta cargada, el jugador puede lanzar un ataque mejorado, cuya forma depende del arma equipada. Cuando el medidor está completamente lleno, se puede ejecutar una Superarte, un ataque muy poderoso que consume todo el medidor al usarse.

Existen tres Superartes en el juego, una en cada uno de los tres primeros mundos. Para obtenerlas, el jugador debe completar un desafío en los mausoleos, donde debe evitar que una oleada de fantasmas toque una urna en el centro de la pantalla, realizando parries sobre ellos.

Al finalizar cada nivel, se otorga una clasificación de rendimiento basada en varios factores: el tiempo de finalización, la cantidad de vida restante, la cantidad de parries realizados, el uso del supermedidor y la dificultad seleccionada.

Los niveles se exploran a través de un sobremundo con vista cenital, el cual incluye zonas secretas por descubrir. El juego también ofrece un modo cooperativo local para dos jugadores, en el que uno de los personajes puede revivir al otro si logra realizar un parry sobre su alma antes de que desaparezca de la pantalla. En este modo, Mugman actúa como personaje alternativo o compañero de Cuphead.

La expansión DLC: The Delicious Last Course introduce una nueva zona con su propia campaña, incluyendo nuevos jefes, armas y amuletos. También se suma un nuevo personaje jugable, Ms. Chalice, quien puede reemplazar a Cuphead o Mugman cuando se equipa el amuleto Astral Cookie. Chalice cuenta con habilidades únicas, como un doble salto, una rueda invencible y un parry dash, que le otorgan una jugabilidad diferenciada respecto a los personajes originales.

Cuphead fue ampliamente reconocido incluso antes de su lanzamiento. En el E3 de 2015, ganó el premio de IGN al mejor juego para Xbox One, así como el galardón a Mejor juego indie en los Gamescom Awards del mismo año. Posteriormente, fue nominado como Mejor juego independiente en los Game Critics Awards del E3 2016.

Tras su estreno, el juego recibió críticas mayormente positivas, según el agregador Metacritic. Uno de los aspectos más comentados por la prensa fue su alto nivel de dificultad. El crítico Brett Makedonski (Destructoid) elogió este aspecto, describiéndolo como "difícil pero justo". Señaló que el progreso se basaba más en memoria muscular y reconocimiento de patrones que en simples reflejos. También destacó que la estructura centrada en combates contra jefes estaba muy bien diseñada, y que cada jefe ofrecía una experiencia única, distintiva y memorable. Además, aplaudió la cohesión visual inspirada en los años 30 y calificó la banda sonora de jazz como "igualmente fabulosa".

En cuanto a su desempeño comercial, Cuphead superó el millón de copias vendidas en todo el mundo tan solo dos semanas después de su lanzamiento. Para julio de 2019, ya había alcanzado las cuatro millones de unidades vendidas, cifra que subió a cinco millones en su segundo aniversario. Tras su llegada a PlayStation 4 en julio de 2020, el total de ventas superó los seis millones.

La expansión Cuphead: The Delicious Last Course también fue un éxito. En menos de dos semanas, alcanzó el millón de copias vendidas, y para diciembre, el estudio MDHR confirmó que había superado los dos millones de unidades.